A detecção precoce da maioria dos cânceres é uma meta desejada ansiosamente por todos. Por isso, continua sendo uma prioridade para a comunidade de pesquisa do câncer.


Esse tipo de detecção tem múltiplas vantagens: pode aumentar as chances de o paciente ter sucesso no tratamento, prolongar sua sobrevivência e melhorar substancialmente sua qualidade de vida.

O desenvolvimento de um teste sanguíneo sensível e específico o suficiente para garantir um diagnóstico preciso do câncer, antes que ele se manifeste clinicamente, apresenta muitos desafios. 

Os testes baseados em biópsia líquida geralmente utilizam análise de DNA tumoral circulante (ctDNA), que nada mais é que o DNA presente nas células cancerígenas que circulam no sangue. 

O objetivo destes testes é a procura de alterações genéticas da sequência dos nucleotídeos que compõem o DNA das células cancerígenas. Essas alterações ocorrem em uma fase muito precoce do desenvolvimento do câncer, então, identificá-las com segurança indicará a presença da doença em sua fase bastante inicial.

 

A existência de DNA em células no sangue foi descoberta e descrita pela primeira vez em 1948, e sua implicação no câncer foi descrita pela primeira vez em 1977. A detecção de câncer antes da disseminação metastática poderia aumentar a sobrevida dos pacientes em pelo menos 10 vezes, pois os exames existentes atualmente para rastrear o câncer, como marcadores tumorais sanguíneos e exames radiológicos, não conseguem um desempenho considerado adequado para os cânceres mais frequentes. 

No entanto, apenas recentemente, graças aos avanços do sequenciamento de próxima geração e outras ferramentas de diagnóstico molecular, tornou-se possível analisar o ctDNA em altos detalhes e com especificidade e sensibilidade, usando biópsia líquida.

No entanto, alguns tipos de câncer podem não derramar ctDNA no sangue em níveis detectáveis em um teste com biópsia líquida.  Adicionalmente, processos normais de formação dos componentes celulares do sangue (a chamada hematopoiese clonal), podem gerar mutações e potencialmente confundir os resultados do teste. Por outro lado, fragmentos de DNA de cânceres do sistema nervoso central podem não atravessar a barreira hematoencefálica para entrar na corrente sanguínea, não sendo assim detectados nas amostras de sangue periférico colhido.

Estes são apenas alguns exemplos dos inúmeros obstáculos no desenvolvimento de um teste baseado em biópsia líquida para detectar o câncer precocemente. Um resultado de teste falso-negativo pode ser um erro fatal para um paciente, e um resultado de teste falso-positivo pode ser devastador para um paciente, além de levar a uma série de testes adicionais desnecessários.

Dois estudos apresentados na Reunião Anual Virtual da AACR na Sessão Clínica Plenária intitulada “Detecção precoce de câncer e ctDNA” trataram especificamente de biópsia líquida. As pesquisas buscaram distinguir amostras de sangue de pacientes com câncer de amostras de sangue de pacientes que não apresentavam câncer, além de tentar identificar o tecido ou órgão em que o câncer se originou.

David D. Thiel, MD, médico do Departamento de Urologia da Mayo Clinic, Flórida, apresentou dados sobre um teste de detecção multicâncer desenvolvido por ele juntamente com cientistas do Consórcio Circular de Genoma Atlas sem Células (CCGA) e da GRAIL Inc. Thiel e seus colaboradores. O teste de detecção multicâncer foi feito por meio de um estudo prospectivo longitudinal de controle de casos de amostras coletadas de 15.254 indivíduos de 142 locais na América do Norte, dos quais 8.584 tiveram câncer e 6.670, não. O teste utiliza uma abordagem de sequenciamento por meio do sequenciamento com bissulfito de todo o genoma do DNA extraído do sangue periférico. 

O bissulfito é capaz de identificar a assinatura de metilação das células cancerígenas. Este teste baseado em metilação foi validado e os dados foram publicados recentemente na revista especializada Annals of Oncology.Os resultados apresentados no congresso demonstraram uma especificidade de 99,3% e uma sensibilidade de 67,3% em um conjunto pré-especificado de 12 tipos de câncer estágios precoces. 

Adicionalmente, o teste conseguiu prever a origem dos cânceres em 96% das amostras, com índice de acerto em 93% delas. A alta especificidade, embora com um pequeno tamanho de amostra, sugere que a taxa de falso positivo não foi elevada em indivíduos com alto risco, ou seja, com alta suspeita clínica de câncer em comparação à população inscrita. A sensibilidade do teste, ou a capacidade do teste para detectar qualquer câncer em pacientes com câncer confirmado clinicamente, foi de 40,2% e 46,7% nos conjuntos de treinamento e validação, respectivamente. A exclusão de amostras de câncer de rim, que apresenta baixa fração tumoral no sangue, melhorou a sensibilidade do teste.

Nickolas Papadopoulos, PhD, professor de oncologia e patologia no Johns Hopkins Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center, em Baltimore (EUA), apresentou outro resultado muito interessante e promissor sobre o desenvolvimento de um teste de detecção multicâncer, o DETECT-A. Foi feito um estudo intervencionista prospectivo com 10.000 mulheres, com idades entre 65 e 75 anos, – sem diagnóstico prévio de câncer – recrutadas pelo Geisinger Health System. As participantes foram rastreadas quanto ao câncer usando o teste DETECT-A, projetado para analisar um painel de 1.933 bases no DNA que cobre regiões de 16 genes e nove proteínas envolvidas no câncer. 

Após contabilizar os efeitos de alguma confusão com a hematopoiese clonal, fazendo-se a correta diferenciação, as pacientes cujas amostras tiveram resultados positivos foram acompanhadas com os estudos de imagem correspondentes, usando tomografia por emissão de pósitrons – tomografia computadorizada (PET-CT), quando aplicável – e acompanhadas posteriormente. 

Os dados demonstraram que o exame de sangue DETECT-A pode detectar prospectivamente o câncer em mulheres sem diagnóstico prévio de câncer feito por outros métodos. O teste pode detectar 10 tipos de câncer, sete a mais do que os três tipos de câncer para os quais existem métodos padrão de rastreamento – câncer de mama, pulmão e colorretal. 

Dos casos positivos, 65% eram doenças localizadas ou loco-regionalizadas. O valor preditivo positivo do teste foi de 19%, que subiu para 41% quando os resultados foram combinados com os resultados do PET CT. Das anormalidades genômicas detectadas, 57% eram mutações, e o restante eram alterações nas proteínas. 

Papadopoulos ponderou em sua apresentação que o teste DETECT-A pode levar a uma intervenção terapêutica mais precoce. Ele acrescentou que deve ser possível incorporar o exame de sangue aos cuidados clínicos de rotina sem interromper o processo de triagem padrão para os cânceres quando eles estiverem disponíveis e, de fato, poderia complementar os testes de triagem padrão ao invés de substituí-los.

O teste dobrou o número de cânceres detectados pelos métodos de triagem padrão. O exame de sangue pode potencialmente ser integrado à clínica sem a necessidade de testes invasivos e desnecessários de acompanhamento, defendeu ele. Cerca de 1% dos participantes do estudo com resultado de teste falso positivo tiveram que passar por procedimentos confirmatórios adicionais.

Como conclusão, podemos afirmar que estes dois estudos são extremamente provocativos e promissores. Entretanto, para que possam passar a ser utilizados na prática diária, necessitamos ainda que novos estudos prospectivos detectem seu impacto no incremento da sobrevida dos pacientes testados, além de demonstrarem seu custo-efetividade e reprodutibilidade. Estamos todos ansiosos por estas respostas!

 

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*André Murad é oncologista, pós-doutor em genética, professor da UFMG e pesquisador. É diretor-executivo na clínica integrada Personal Oncologia de Precisão e Personalizada. Exerce a especialidade há 30 anos, e é um estudioso do câncer, de suas causas (carcinogênese), dos fatores genéticos ligados à sua incidência e das medidas para preveni-lo e diagnosticá-lo precocemente.