História da síndrome hereditária de Li-Fraumeni de predisposição ao câncer

Na década de 1960, Joseph F. Fraumeni, Jr., M.D. e Robert W. Miller, no então ramo de Epidemiologia do NCI (National Cancer Institute) americano, iniciaram uma exploração dos padrões epidemiológicos do câncer infantil e familiar sobre os quais pouco se sabia.

Sua pesquisa começou com um estudo multicêntrico sistemático de câncer infantil que sugeriu um excesso de certas anomalias congênitas (por exemplo, aniridia com tumor de Wilms) e vários cânceres primários no mesmo indivíduo (por exemplo, tumores adrenocorticais e cerebrais). 

Ao mesmo tempo, o médico Fraumeni começou a investigar uma série de famílias com tendência ao câncer que ele identificou enquanto fazia visitas ao NIH Clinical Center. Essas famílias se tornaram a base para o registro de câncer familiar DCEG (Division of Cancer Epidemiology and Genetics), que continua até hoje. Como esperado, a maioria das agregações familiares estava confinada a um único tipo de câncer, mas algumas famílias apresentaram uma diversidade incomum de tumores que era difícil de explicar.

Logo depois disso, uma notável ocorrência familiar chamou a atenção do médico Frederick P. Li, um colega de pesquisa do NCI. De maneira quase explosiva, vários membros de uma família desenvolveram uma variedade de tumores, notadamente rabdomiossarcoma infantil e câncer de mama, mas também outras formas de câncer em crianças e adultos jovens na linha de descendência. 

Essa observação levou Li e Fraumeni a voltarem à pesquisa multicêntrica de tumores infantis e acelerem a conclusão de um estudo em crianças com diagnóstico de rabdomiossarcoma. Em 1969, eles relataram suas descobertas em dois artigos marcantes que apareceram nos Annals of Internal Medicine e no Journal of the National Cancer Institute.

A impressionante diversidade de tumores estava em desacordo com a noção prevalecente de que a suscetibilidade familiar ao câncer é geralmente específica do local ou do tecido. 

O espectro de cânceres de início precoce foi esclarecido em 1982, quando Li e Fraumeni publicaram no jornal JAMA um estudo prospectivo de 12 anos de membros das quatro famílias originais. Houve 16 novos casos de câncer, superando em muito as expectativas com base nas taxas da população em geral.

A variedade de novos cânceres se assemelhava muito ao padrão familiar relatado inicialmente. No final da década de 1980, Li e Fraumeni reuniram 24 famílias com manifestações semelhantes e bem documentadas de uma síndrome de câncer múltiplo. 

Um estudo prospectivo de todas as famílias forneceu evidências epidemiológicas de um risco excessivo de diversos tipos de câncer que afetam os jovens em um padrão predominantemente hereditário.

Câncer de mama e sarcomas osteogênicos foram especialmente prevalentes, mas os riscos de leucemia aguda, tumores cerebrais e neoplasias adrenocorticais também foram elevados. À medida que aumentou o interesse por esse distúrbio familiar, ficou conhecido como síndrome de Li-Fraumeni (LFS).

Com o passar do tempo, Li e Fraumeni coletaram bioespécimes e colaboraram com pesquisadores de laboratório usando uma variedade de biomarcadores para pesquisar um mecanismo subjacente que pudesse explicar a suscetibilidade familiar a vários tumores.

O sucesso foi limitado, entretanto, até que a colaboração com o Dr. Stephen Friend e o Dr. David Malkin em Harvard, junto com a Dra. Louise Strong no MD Anderson Cancer Center, descobriu mutações da linha germinativa do gene supressor de tumor TP53 em cinco famílias consecutivas. 

A descoberta foi rapidamente confirmada e intensificou o interesse clínico e molecular no LFS, particularmente porque mutações somáticas de TP53 também foram relatadas em uma grande proporção de cânceres que surgem na população em geral.

A descoberta de mutações hereditárias do TP53 proporcionou uma oportunidade para testes genéticos preditivos e intervenção clínica voltada para a detecção precoce e gerenciamento de tumores em LFS. 

A descoberta também trouxe à tona uma série de problemas clínicos, psicológicos, legais e éticos que provavelmente se estenderiam a outros genes de suscetibilidade ao câncer que pareciam à beira do isolamento na época. Nas duas décadas seguintes, o trabalho do LFS continuou principalmente fora do NCI até 2010, quando Sharon Savage, MD, e Phuong Mai, MD, ambos do ramo de genética clínica, organizaram um workshop que reuniu pesquisadores, médicos e membros de famílias afetadas.



Um consórcio internacional foi formado para desenvolver estratégias eficazes de prevenção do câncer e redução de risco para famílias LFS, fornecer uma plataforma para o desenvolvimento de um grupo de apoio para famílias LFS e reunir recursos para futuras pesquisas na biologia e genética da síndrome. 

Trabalhando com outros pesquisadores clínicos do consórcio, os médicos Savage e Mai lançaram um estudo de viabilidade para recrutar famílias LFS em um novo estudo de protocolo de triagem no NIH projetado para identificar métodos eficazes para a detecção precoce do câncer sem o uso de radiação, que é conhecido por aumentar o risco de câncer em portadores do gene TP53.

Esforços também estão sendo feitos para compreender e gerenciar os aspectos psicossociais desta doença entre os pacientes com LFS, bem como seus parentes e cuidadores.