Mathison não resistiu à batalha contra o câncer. Ela estava internada em um hospital de Los Angeles, segundo o jornal Los Angeles Times, que citou o irmão da roteirista, Dirk Mathison. Ela foi indicada ao Oscar de melhor roteiro por "E.T." em 1982.
"Melissa tinha um coração que brilhava com generosidade e amor e que viveu com a mesma luz que deu a E.T.", afirmou o diretor Steven Spielberg. Mathison também foi a roteirista de "O Corcel Negro" (1979), "O Pequeno Mágico" (1982) e "A Chave Mágica" (1995), todos filmes protagonizados por jovens atores.
Também escreveu o roteiro de "Kundun" (1997), filme de Martin Scorsese sobre a juventude do Dalai Lama, e de "The BFG", longa-metragem de Spielberg com previsão de estreia para 2016. Melissa Mathison se casou com Harrison Ford em 1983 e o casal teve dois filhos, Malcolm e Georgia. Eles se divorciaram em 2004.