O Observatório Sírio para os Direitos Humanos (OSDH) indicou que o bombardeio deixou 15 mortos, entre civis, incluindo duas mulheres.
"O bombardeio de domingo é o ataque israelense mais mortífero contra a capital síria", disse Rami Abdel Rahman, diretor da OSDH, uma organização sediada no Reino Unido que usa uma rede de fontes dentro da Síria.
De acordo com o OSDH, "mísseis israelenses tinham como alvo locais milícias iranianas e o Hezbollah libanês".
O ataque atingiu um prédio de dez andares próximo ao Centro Cultural Iraniano, no bairro de Kafr Sousa, onde estão sediados alguns ministérios, agências de segurança e órgãos de inteligência.
Desde o início da guerra na Síria, em 2011, Israel lançou centenas de bombardeios contra o país vizinho, visando principalmente postos do exército, milícias iranianas e o Hezbollah, aliados do governo sírio.
O Ministério da Defesa sírio informou que o bombardeio ocorreu às 00h22 (19h22 no horário de Brasília).
"O inimigo israelense realizou um ataque aéreo das Colinas de Golã ocupadas contra várias áreas dentro e ao redor de Damasco, incluindo bairros residenciais", afirmou em um comunicado.
Segundo um correspondente da AFP, na entrada do prédio atacado havia uma cratera e as ruas estavam repletas de escombros e restos de vidro das janelas explodidas.
O OSDH informou que outro ataque com míssil atingiu um depósito de milícias iranianas e combatentes do Hezbollah nos arredores de Damasco.
Os prédios históricos perto da cidadela medieval de Damasco também foram "severamente danificados", disse o chefe do departamento de antiguidades da Síria, Nazir Awad.
A AFP contatou um porta-voz do exército israelense, mas ele se recusou a falar com "a mídia estrangeira".
Israel não costuma comentar sobre suas operações contra a Síria, mas frequentemente reitera que não permitirá que o Irã estenda sua influência até as fronteiras de Israel.
"Não permitiremos que o Irã obtenha armas nucleares e não permitiremos que ele expanda em nossa fronteira norte", disse o primeiro-ministro israelense, Benjamin Netanyahu, durante uma reunião de gabinete.
- Fortes explosões -
O governo sírio de Bashar al-Assad recebe apoio militar da Rússia, Irã e grupos armados xiitas como o Hezbollah, inimigo jurado de Israel.
A porta-voz do Ministério das Relações Exteriores da Rússia condenou o ataque e instou Israel a "acabar com as provocações armadas" contra Damasco.
Os moradores de Damasco acordaram no meio da noite com o barulho de fortes explosões e as sirenes das ambulâncias que se dirigiam ao local, informou um correspondente da AFP.
Um porta-voz da diplomacia iraniana, Naser Kanani, "condenou veementemente o ataque do governo sionista a alvos em Damasco e sua periferia, incluindo alguns prédios residenciais".
O ataque também foi condenado pelo movimento islâmico palestino Hamas, no poder na Faixa de Gaza desde 2007, e pelo movimento Jihad Islâmica.
O bombardeio ocorreu semanas depois que um ataque de míssil israelense atingiu o Aeroporto Internacional de Damasco em 2 de janeiro, matando quatro pessoas, incluindo dois soldados.
O conflito na Síria começou em 2011 com uma repressão brutal a protestos pacíficos e se transformou em uma guerra civil que também envolveu potências estrangeiras e grupos jihadistas.
Desde o início da guerra, quase meio milhão de pessoas morreram e o conflito forçou quase metade da população do país a fugir de suas casas.