Os avanços e os desafios para conseguir uma vacina

Com quase 10 milhões de infectados em todo o mundo e quase meio milhão de mortos, a pandemia de covid-19, que teve início no fim de 2019, não dá sinais de que esteja arrefecendo, e a esperança de que uma vacina possa parar o coronavírus cresce a cada dia. De acordo com balanço da Organização Mundial da Saúde (OMS), há 141 candidatas a vacinas sendo investigadas, sendo 16 já na fase de testes clínicos em humanos. A que está mais avançada é a de Oxford, em fase 3, que será testada no Brasil.

Para discutir o que significam esses avanços e quais são os desafios para ter um produto pronto e conseguir imunizar a maior parte da população, o Estadão promoveu esta semana um debate com um imunologista, uma microbiologista e uma demógrafa que acompanham a evolução das pesquisas e da doença.

As pesquisas estão evoluindo a uma velocidade nunca vista antes. Mas ainda há algumas incertezas sobre como funciona a doença e sua relação com o sistema imunológico que podem ter impacto na produção de uma vacina. Há também gargalos logísticos para conseguir vacinar todo mundo.

O coronavírus tem dado um "olé" na ciência. Estudos recentes lançaram dúvidas sobre como se dá a resposta imunológica dos pacientes infectados. Em geral, entende-se que uma pessoa ficou imune se ela produziu anticorpos ao patógeno, mas notou-se que em pacientes assintomáticos houve uma queda nos níveis desses anticorpos. Pesquisas com vacinas terão de atentar para isso.

1. Toda semana há notícias de avanços, de que alguma vacina chegou à fase de testes com humanos. O que falta para ficar pronta?

Jorge Kalil: É impressionante o que aconteceu no mundo. Desde que começou a pandemia, quase 30 mil artigos científicos foram publicados e um número enorme de vacinas começou a ser testado. Registradas na OMS são 141, mas a gente sabe que tem pelo menos umas 300 iniciativas pelo mundo. E algumas chegaram extremamente rápido, como nunca se viu, às fases clínicas. Muitas porque os pesquisadores estavam trabalhando com um primo do Sars-CoV-2, que é o Sars-CoV-1, o Sars que acometeu uma parte do mundo no começo dos anos 2000.

Em 2007 o mundo criou uma coalizão para se preparar para essa pandemia que se chama CEPI - coalizão para emergências, preparação e inovação -, justamente para que o mundo se preparasse para ter uma resposta muito rápida porque a gente sabia que viria uma pandemia. Dentre as vacinas que estão aí, há basicamente duas ideias por trás.

Uma é multiplicar bastante o vírus, inativá-lo e usar como vacina. Outra é oferecer ao sistema imune uma proteína específica (do coronavírus), que é a proteína da espícula. Acredita-se que ela vai desencadear a produção de anticorpos que sejam neutralizantes. Se uma estratégia ou outra der certo, acredito que nós teremos muitas vacinas no mundo, porque é uma questão do vetor. Se erramos na premissa científica, aí talvez a coisa fique complicada.

Natalia Pasternak: Sessenta anos atrás, o único jeito que a gente sabia fazer vacina era cultivar o vírus e atenuá-lo ou inativá-lo. Para fazer uma vacina assim, a gente tem plenas condições. O Instituto Butantã, a Biomanguinhos, que são grandes plantas vacinais públicas, têm perfeitas condições de fazer uma vacina à moda antiga. Elas são boas, são eficazes, temos um monte delas no mercado, são perfeitamente seguras, mas implicam cultivar o vírus para depois poder inativá-lo. É um vírus respiratório, contagioso, então precisa de toda uma estrutura de segurança, que a gente tem no Brasil.

Já as vacinas que vão lidar com a proteína, tem várias maneiras de fazer. Ou vai usar vacinas genéticas, que vão usar o DNA ou RNA do vírus alvo, o Sars-CoV-2, ou vai trabalhar direto com a proteína. A logística é muito diferente. Já não precisa de um laboratório de segurança. Vai trabalhar com plataformas que vão carregar uma sequência genética do vírus. A vacina de Oxford, por exemplo, usa um adenovírus de chimpanzé, que não vai causar nenhum mal pra gente. É usado como uma plataforma, um vetor onde se coloca a sequência genética do Sars-CoV-2 que codifica a proteína da espícula, que é a proteína que a gente acha que vai dar a melhor resposta imune.

Ao injetar a vacina nas nossas células, elas vão produzir a proteína do vírus, vão apresentar isso para o nosso sistema imune, que vai olhar, falar: ‘Opa, o vírus está aqui’, e montar uma resposta imune. Mas o vírus nunca esteve lá. Só está a proteína, que nossas células fizeram. Outra forma é fazer uma vacina de DNA, onde jogo direto a sequência de DNA do vírus dentro da célula. E posso fazer isso com uma molécula de RNA, que é o mesmo raciocínio. O RNA codifica a proteína. A vantagem dessas técnicas mais modernas é não ter de trabalhar com o vírus. Elas são mais rápidas, mais versáteis. E tem uma grande vantagem dessas vacinas de DNA, RNA, e de vetor: ter uma plataforma pronta, em que é possível só trocar de sequência genética de vírus. Conseguindo isso, estaríamos preparados para uma próxima doença. Se vier outro vírus, é só trocar a sequência genética e a vacina está pronta.

2. Uma vacina pode ficar pronta ainda neste ano, como alguns estimam?

Kalil: Realmente elas chegaram em tempo recorde em testes clínicos. E as fases 1 e 2 também foram em tempo recorde. Mas agora é a história do ‘vamos ver’. O grande desafio é quando chega em fase 3 porque a gente ainda não sabe o que vai dar. Nós temos até agora só dados indiretos, como a imunização de macacos. São indícios que a gente crê que correspondem à proteção.

Mas precisamos ver se protege quando imunizar um grande número de pessoas. E às vezes temos surpresas. Porque a gente pensava que tinha de produzir só anticorpo neutralizante. Agora vemos que precisa ter uma resposta celular. A gente tem de ver o que vai acontecer e se o regime de doses que forem instituídas vai dar uma cobertura grande na população, que é essencial, e se vai desenvolver uma memória para que depois de três ou seis meses não tenha de tomar uma nova vacina.

3.Quando pronta, qual o caminho para chegar ao Brasil? Vamos ter de importar ou teremos condições de produzir? Quais os passos até a população começar a ser imunizada?

Natalia: Depende da formulação que for para frente. Uma coisa é produzir vacina à moda antiga, que a gente já tem a estrutura para fazer. Outra é uma moderna, para a qual não temos estrutura. Mas, ao mesmo tempo, elas são mais fáceis de fazer em laboratório, rendem mais por litro. Então vamos ter de pensar numa estrutura se quisermos trabalhar com essas vacinas mais modernas. E tem a questão de distribuição. DNA é uma molécula mais estável, mais fácil de armazenar e transportar. RNA é super frágil. Temperatura afeta muito sua estabilidade. Vamos ter de pensar como acondicionar, como transportar para não degradar. Tudo isso vai influenciar como produz e distribui.

4. E o que é vacinar uma população em larga escala? Historicamente temos um programa muito bom de vacinação no Brasil, mas que teve problemas nos últimos anos. A cobertura vacinal de doenças como sarampo e febre amarela caiu e as doenças voltaram. Como isso pode afetar a política de vacinação em um país tomado pela covid-19?

Marcia Castro: O programa de imunização no Brasil de fato é um modelo internacional. O Brasil não só expandiu sua cobertura vacinal, mas proveu vacinas sem custo para a população. Saiu de um cenário em que dependia de importar vacina para um cenário em que produzia mais de 87% da demanda nacional e ainda exportava. É absolutamente fantástico e só foi feito graças ao SUS. O SUS não é só fila em hospital do Rio de Janeiro. Tem muita coisa bacana que às vezes as pessoas se esquecem. Mas se o SUS não funciona como deveria, é porque também não está sendo financiado como deveria.

Quando chega no momento atual… temos de produzir em escala e vacinar em escala. Tem países na Europa que já estão mudando a produção industrial, se adaptando para fabricar os dois tipos de vacina. Seja qual for que fique pronta primeiro, já tentaram otimizar a produção industrial para produzir rapidinho e vacinar a população. Se a gente esperar para fazer esse planejamento quando a vacina estiver pronta, é tarde. E, quando tivermos a vacina pronta, teremos de vacinar 210 milhões de pessoas. Aí é outra questão: quem ganha e quem perde. O Brasil é um país extremamente desigual. Se a gente conseguir produzir uma vacina no País que não dependa de ninguém, que não dependa de importação, ótimo. Porque se depender de importação pode acontecer como na H1N1.

Os países ricos compraram a vacina toda e os pobres tiveram de esperar. Ou o que aconteceu agora, em que se queria comprar máscaras e os países ricos tinham comprado tudo. Nunca o mundo aprendeu o preço da globalização como agora na pandemia. Mas tendo a vacina pronta: quem é que será vacinado primeiro? É uma questão importante. Vai fazer uma campanha nacional? Aí vai precisar de ajuda da rede de atenção básica, mas a atenção básica está totalmente esquecida na resposta dessa epidemia. Os agentes comunitários de saúde, que poderiam estar atuando no campo - sendo os ‘detetives covid’ como a gente chama aqui nos Estados Unidos -, fazendo rastreamento de contato, podiam ajudar na campanha de vacinação. Eles não foram treinados, não receberam equipamento, não podem trabalhar. Para fazer uma campanha de vacinação em massa, que atinja toda a população, no interior do semiárido, da Amazônia, que chegue às populações indígenas, que atinja todo mundo, precisa ter uma coisa muito bem coordenada, usando a rede do SUS, a rede de atenção básica.

Outro ponto é que há um movimento antivacina que infelizmente está crescendo no Brasil. E temos naturalmente algumas pessoas que não poderão ser vacinadas, as que têm problema com imunidade, alguma comorbidade. Se essa parcela se somar àqueles que não acreditam em vacina e esse número for muito grande, talvez nem imunidade de rebanho a gente consiga ter.

Se todas as pecinhas do quebra-cabeças derem certo, ainda teremos essa para pensar. Para dar tudo certo, a gente tem de ter uma vacina que seja produzida no Brasil, não dependa de importação, em rápida escala, que não demore muito tempo para ter todas as doses e que tenha uma campanha de vacinação usando a atenção básica para realmente atingir todo mundo. Se uma peça não se encaixa, não teremos uma campanha de vacinação igualitária, que beneficie cada brasileiro.

5. E mesmo que tudo dê certo, não vamos ter 210 milhões de doses imediatamente. Como se define quem recebe primeiro?

Marcia: Teoricamente, se tiver de traçar uma prioridade, ela é definida em razão do risco de mortalidade. Para isso a gente precisa ter a capacidade de analisar os dados do Brasil e entender exatamente quem é o grupo de risco. Porque não dá para a gente simplesmente pegar o risco de mortalidade da China. Quando chegou à Itália mudou o risco por idade, quando chegou aos Estados Unidos, também já mudou. Temos um padrão de comorbidades e desigualdade que são diferentes desses outros países. Se a gente quiser traçar um grupo prioritário para começar a vacinação de forma prioritária, porque não tem doses para todo mundo ou as doses estiverem sendo produzidas aos poucos, então a gente tem de entender esse grupo de risco.

Kalil: Na China, a Sinovac (empresa que está testando uma das vacinas mais avançadas) já está fazendo uma grande área industrial para produção. Eles disseram que vão conseguir produzir 100 milhões de doses por ano. Isso levaria 12 anos para imunizar toda a população da China. Desde que começamos a discutir a questão, digo que temos de fazer o roadmap, o planejamento até a imunização final. Se começar a fazer fábrica em todo lugar, vai faltar liofilizador, que é o aparelho da fase final da vacina. Vai faltar até frasco e tampa, porque são poucos produtores, graças à globalização.

6. E a primeira vacina a ficar pronta não necessariamente será a melhor, certo? Os testes em macacos com a vacina de Oxford indicaram limitações.

Kalil: Quem ganha uma corrida de vacina não é quem chega primeiro, é quem chega em melhores condições. Isso significa: proteger da doença, eliminar o vírus, ter uma cobertura muito grande na população, e desenvolver uma boa memória imunológica. Não sabemos se as vacinas que estão mais avançadas terão isso, porque as premissas científicas (de como funciona o coronavírus) ainda não são conhecidas. O que preocupa nessa vacina de Oxford, embora todos estejam torcendo para que dê certo e diminua essa pressão social que estamos sofrendo, é que, no experimento em macacos, ela mostrou que protegia da pneumonia, mas não eliminava o vírus circulante nas mucosas. Não sabemos se isso seria extrapolado para os homens, mas isso pode significar - não sabemos - que o indivíduo ficaria protegido da doença grave, mas continuaria transmitindo o vírus.

É grave em termos de saúde pública, porque as pessoas que não estiverem vacinadas estarão sob ameaça. Temos de observar. Esse estudo está sendo feito em Oxford, vai ser feito no Brasil e os Estados Unidos vão duplicar o número de indivíduos e incluir as populações de risco. Tudo isso está em andamento. Estamos todos sofrendo problemas físicos e mentais com a pandemia, a ansiedade é grande. Mas nós, cientistas, temos de ter muita cautela e ser muito críticos.

Natalia: Não é uma corrida para ver quem vai chegar primeiro. É extremamente necessário que vários grupos continuem trabalhando nas suas respectivas estratégias. Muitas vezes o pessoal pergunta: "Ai, mas por que tem tanta gente fazendo a mesma coisa?". Ainda bem que tem tanta gente fazendo a mesma coisa.

Isso é sem precedentes na história. Essa coisa é muito importante, então a gente precisa de muita gente trabalhando para que se chegue a várias estratégias vacinais que funcionem e que possam ser produzidas localmente, para não ter tantos problemas de logística, transporte, importação. Quem chegar primeiro vai dar um fôlego para que as outras continuem. Na vacina de Oxford, parece que realmente sobrou carga viral no nariz e na garganta dos animais, que é de onde são retiradas amostras para fazer testes. Os animais ficaram protegidos quando foram vacinados, não ficaram doentes, mas o vírus continuava no nariz. O problema é que ninguém viu se esse vírus estava realmente ativo.

Outra coisa é que, ao inocular os animais, se coloca uma grande quantidade de vírus no nariz deles. Os testes consistem em vacinar os animais e, depois de algum tempo, desafiá-los com o vírus para ver se estão protegidos. Em pessoas a gente não faz isso, mas em animais se inocula diretamente o vírus no nariz deles. Em uma grande quantidade que não corresponde ao que acontece na natureza, e isso pode ter afetado o resultado. Mas vamos partir do pressuposto que realmente a vacina de Oxford protege só contra a doença e não eliminou o vírus.

Pode ser que as pessoas, apesar de não ficarem mais doentes, continuem transmitindo. A gente vai jogar no lixo essa vacina? Não. Se ela for segura e impedir que as pessoas tenham a forma grave da doença, a gente vai usar e aproveitar para continuar pesquisando outras vacinas. Por isso a primeira vacina não precisa necessariamente ser a melhor. A gente sabe que tem vacinas que às vezes funcionam muito bem em pacientes jovens, de 18 a 50 anos, mas não em idosos. A gente não vai usar? Vai usar nessa população enquanto trabalha em outra que funcione melhor em idosos.

Temos de trabalhar com a hipótese de que elas não vão ser as melhores, mas o mais importante é que sejam seguras, testadas e eficazes, mesmo que parcialmente. O que é muito importante é não perder o rigor científico. Porque se alguma coisa der errado, como ter efeitos colaterais que não foram detectados porque não se fez uma fase 3 direito, as consequências disso para a vacinação em si serão terríveis.

Marcia: Temos um movimento antivacina crescendo, e a comunicação em torno da covid está sendo muito precária. Então, se por acaso a primeira vacina for nesse sentido, de prevenir a doença, mas não que a pessoa infecte outros, isso tem de ser muito bem explicado, porque a chance de aumentar o movimento antivacina por isso é muito grande.

Kalil: Nós partimos do pressuposto de que o que queremos é um tipo de anticorpo que neutraliza o vírus. Mas quando se estuda o grupo de pessoas que ficaram boas da doença, vê que tem muita gente que ou não tem anticorpo detectado ou o anticorpo não é neutralizante, ou é muito pouco. Jogamos as fichas todas em ter anticorpo neutralizante, e tem gente que se defende de outra forma. O sistema imune é muito mais diverso. Eu estou estudando quais são os fragmentos de proteína que são reconhecidos pelos glóbulos brancos chamados de linfócitos T.

A gente sabe que muita resposta é linfócito T. E tem quem ache que muita gente não pega doença, apesar de estar convivendo com alguém que tem, porque tem uma resposta de células T que é muito forte por causa de outros adenovírus. Tem famílias em que um pega e o outro, dormindo na mesma cama, não. Por isso, quero fazer uma vacina cientificamente mais sofisticada. Estamos estudando a resposta T. Coletamos amostras de 220 indivíduos convalescentes e estamos estudando detalhes da resposta. A outra coisa é que às vezes injetando a vacina no músculo não produz anticorpo que defenda a mucosa nasal e oral, então estudamos vacinas que possam ser dadas pela boca ou pelo nariz.


7. Tipo um ‘Zé Gotinha’ do coronavírus?

Kalil: Se fizéssemos uma vacina estável em gota, a facilidade de imunização seria enorme. Então temos de apoiar a ciência. Investir US$ 100 milhões, US$ 200 milhões, US$ 1 bilhão. Isso não é nada perto do que está acontecendo em termos econômicos. O mundo está arrasado.

8. Essas questões vieram à tona com uma pesquisa que mostrou queda na presença de anticorpos em pacientes assintomáticos. Quais são as implicações disso? Poderá não haver imunidade permanente?

Natalia: Os pesquisadores compararam 37 pacientes assintomáticos com 37 pacientes que apresentaram sintomas. Eles mediram nos pacientes os níveis de IgG, que é um anticorpo de memória longa e viram que, depois de dois meses, 40% dos assintomáticos perderam IgG no sangue. Não dava mais para detectar. E isso ocorreu também em 13% dos sintomáticos. Depois saiu um outro trabalho, que acompanhou algumas famílias para ver como era a transmissão e a formação de anticorpos e também reparou que tinha gente que foi contaminada, mas nem formava anticorpo.

Ainda estamos engatinhando para entender a resposta imune para esse vírus. Ela parece ser um pouco diferente daquele padrão com o qual estamos acostumados. Esse vírus mostra que não é todo mundo que produz anticorpo, ou que produz, mas é pouco, ou que produz e depois cai rapidamente. Mas isso não quer dizer que as pessoas não estão imunes.

O IgG não é a única resposta imune de uma pessoa. Ele é apenas um marcador muito usado. E é muito usado porque é fácil de medir e geralmente tem uma boa correlação para dizer que uma pessoa já teve a doença e ficou imune. Mas nesse caso parece que ele não correlaciona tão bem. Porque desgraça pouca é bobagem e esse vírus tinha de dar mais um olé na gente. Existem outros tipos de resposta imune. Temos a resposta de células T, que parecem ser a resposta principal no caso do coronavírus. Esses pacientes que foram acompanhados nessas famílias tiveram a resposta de célula T medida.

E viu-se que as pessoas foram infectadas, tiveram a resposta de célula T, mas não fizeram anticorpos. O que a gente não sabe é se essas células T geraram memória. Ou se mesmo sem a gente detectar anticorpos essas pessoas geram um pouco, mas numa quantidade muito pequena que não é detectada nos testes, mas que depois formou células de memória e que poderão gerar uma resposta imune se voltarem a ter contato com o vírus. Tudo isso ainda está no ar.

O que isso quer dizer, num primeiro momento, é que o IgG não é o marcador ideal. E os testes que estamos fazendo de soroprevalência na população são com IgG. Pode ser que a gente esteja deixando de contar pessoas que já tiveram, se recuperaram, não produziram anticorpos, mas produziram resposta de célula T. Outros estudos mostraram que tem pessoas com resposta cruzada com outros coronavírus - reação de células T. Conseguimos detectar no sangue de outras pessoas células T que reagiam com outros coronavírus, de resfriado comum. A gente não sabe se de repente pessoas que já tiveram esses coronavírus de resfriado comum, e desenvolveram respostas de células T, ficaram menos suscetíveis ao novo coronavírus.

Será que elas ou nem pegam ou pegam uma doença mais leve? Tudo isso a gente ainda está estudando. E tudo o que a gente vai fazer de vacina depende dessas premissas, que ainda não estão prontas. Mas não é motivo para ninguém se desesperar se o IgG cair. Isso não quer dizer que está automaticamente suscetível a uma reinfecção.


9. Considerando o momento atual da pandemia, em que vários lugares no mundo que reabriram voltaram a ter casos e estão sendo obrigados a fechar novamente. Sem a vacina, talvez teremos de planejar um mundo em que ficaremos retomando o isolamento de tempos em tempos, até ter um produto?

Marcia: Acho que sem a vacina a gente vai precisar de ter mecanismo de vigilância muito forte, para tentar conter e manter a coisa num nível aceitável. O Brasil poderia estar fazendo isso e ensinando ao mundo como responder a uma pandemia usando o SUS e a rede de atenção básica. A gente já perdeu uma chance de fazer a coisa certa. Agora que as cidades estão reabrindo, a gente ainda pode fazer isso, manter sob controle sem uma vacina. Mas isso só vai ser possível se usar o SUS, a rede de agentes comunitários de saúde. Só precisamos treiná-los e equipá-los com equipamentos de segurança para começar a fazer rastreamento de contato. Sem isso, vai ser abre-e-fecha e aí ninguém aguenta, nem a economia nem a população.

Kalil: Eu fiquei surpreso que, quando começaram as atividades na Europa, parece que as pessoas esqueceram. Eu vi um vídeo de uma rua de Paris com um bistrô atrás do outro coalhado de gente, e ninguém com máscara. As pessoas em países super educados e desenvolvidos não aprenderam. Então, se a gente não ensinar muito bem, as pessoas não vão entender. Elas não veem o vírus, e as pessoas doentes desaparecem de circulação. As pessoas têm de ter a consciência, porque essa doença é uma roleta russa, você nunca sabe o que vai dar para você. Gira o tambor e não sabe se vai sair tranquilo ou se vai receber um tiro. A gente tem de se cuidar, e para isso teremos de pensar atividade por atividade, empresa por empresa, como agiremos de maneira inteligente na rua, nos locais públicos e também nos locais de trabalho.

Natalia: Para conseguir reabrir com uma certa segurança, precisa de monitoramento, testagem e de uma boa comunicação com a população. Mas não fazemos testagem o suficiente, não fazemos rastreamento de contatos nem monitoramento, não temos uma boa comunicação com a população nem transparência dos dados, e temos um governo federal preocupado em mostrar que não está acontecendo nada e não é sério. Já vemos em algumas cidades as pessoas achando que liberou geral. As consequências podem ser catastróficas e podemos ficar indo de lockdown em lockdown para ver se segura. Sem testagem, rastreamento e comunicação com a população, estamos trabalhando no escuro. Se alguém não entendeu nada disso, pode perguntar ao ministro da Saúde, assim que a gente tiver um. As informações são do jornal O Estado de S. Paulo.